Anemia na metástase óssea ocorre quando células cancerígenas sequestram macrófagos que reciclam ferro

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Especialistas em câncer sabem há muito tempo que a anemia, causada pela falta de glóbulos vermelhos saudáveis, pode surgir quando o câncer metastatiza para os ossos, mas o motivo ainda não está claro. Uma equipe de pesquisa liderada pelos cientistas da Universidade de Princeton, Yibin Kang, PhD, e Yujiao Han, PhD, descobriu que, no câncer de mama metastático, esse processo envolve um tipo de sequestro celular.

Reportando seu trabalho pré-clínico mais recente na Cell , Kang, Han e sua equipe descrevem como descobriram que as células cancerígenas efetivamente se apropriam de macrófagos especializados em ilhas de eritroblastos (EBI), que normalmente reciclam o ferro no osso. Esse sequestro priva os glóbulos vermelhos do ferro necessário e também ajuda o tumor a continuar a crescer no osso.

A pesquisa da equipe visa, em última análise, ajudar a descobrir como retardar a metástase óssea. "A esperança é retardar ou tratar a metástase óssea e, ao mesmo tempo, aliviar as complicações da anemia", disse Han, pesquisador associado do Departamento de Biologia Molecular de Princeton. Han é o autor principal do artigo publicado pela equipe, intitulado " Tumores sequestram macrófagos para fornecimento de ferro para promover metástase óssea e anemia ", no qual os pesquisadores concluíram: "Nossas descobertas revelam um mecanismo molecular que liga a metástase óssea a complicações hematológicas, como anemia... Essas descobertas fornecem potenciais implicações terapêuticas tanto para metástase óssea quanto para anemia associada ao câncer."

A medula óssea é tanto um local primário para hematopoiese quanto o que os autores chamam de "um nicho fértil para metástase". O câncer metastático — câncer que se espalhou para outras partes do corpo além do local original do tumor — é uma das formas mais mortais de câncer. Dos pacientes que morrem de câncer de mama e de próstata, 70% apresentam metástase óssea.

Pacientes com metástase óssea comumente desenvolvem complicações locais e sistêmicas graves, incluindo anemia, apontaram os autores. “A anemia afeta profundamente a qualidade de vida e a sobrevida de pacientes com câncer e é uma apresentação clínica comum em pacientes com câncer de mama com metástase óssea.” No entanto, eles continuaram: “O mecanismo da ocorrência comum de anemia entre pacientes com metástase óssea permanece pouco compreendido.”

Segundo Kang, a descoberta da equipe, relatada na Cell, representa uma nova direção de pesquisa para seu laboratório — uma que desvia a atenção das "sementes" do câncer para o "solo" no qual ele cresce dentro de um órgão metastático. Esse conceito, conhecido como "hipótese da semente e do solo", foi proposto pela primeira vez há mais de um século pelo cirurgião britânico Stephen Paget. Durante grande parte das últimas duas décadas, Kang, que é Professor Warner-Lambert/Parke-Davis de Biologia Molecular em Princeton, e muitos outros na área da biologia do câncer se concentraram principalmente nas próprias células tumorais (as "sementes") e em como elas se adaptam para se espalhar e crescer no osso. Mas, para realmente entender a metástase, disse Kang, é igualmente importante estudar o solo — o ambiente circundante que nutre ou restringe o câncer.

Até recentemente, porém, o "solo" da medula óssea permanecia em grande parte inexplorado. "Era um grande buraco negro", disse Kang, que também é membro fundador da filial de Princeton do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer. "Não tínhamos uma compreensão abrangente da composição do solo."

Isso começou a mudar com o advento de tecnologias avançadas de marcação celular e sequenciamento de células individuais. Em seus estudos recém-publicados, os pesquisadores combinaram a marcação de nicho in vivo em modelos murinos com o sequenciamento de RNA de célula única de alta resolução (scRNA-seq) para caracterizar sistematicamente as células hematopoiéticas dentro do nicho da medula óssea. Utilizando essas tecnologias, a equipe de Kang conseguiu mapear a medula óssea com detalhes sem precedentes.

Kang, Han e colegas conseguiram identificar e visualizar aglomerados de macrófagos especializados reunidos ao redor do tumor. Esses macrófagos Vcam1+Cd163+Ccr3+ estavam enriquecidos no nicho metastático ósseo nos modelos tumorais murinos. As células especializadas deveriam estar auxiliando a produção de hemácias, mas, em vez disso, foram desviadas para o câncer. "Identificamos uma população distinta de macrófagos enriquecida no nicho metastático", escreveram. "Esses macrófagos especializados normalmente mantêm a homeostase do ferro e auxiliam na produção de hemácias (RBC) nas ilhas eritroblásticas (EBIs) da medula óssea saudável."

Esta imagem mostra uma "ilha eritroblástica", uma pequena fábrica onde novos glóbulos vermelhos são produzidos. As células rosadas são glóbulos vermelhos em desenvolvimento, que se reúnem em torno de um macrófago central azulado que armazena ferro e os ajuda a crescer. [Yujiao Han e Yibin Kang]

Em condições saudáveis, esses macrófagos atuam como "células nutrizes", fornecendo ferro aos glóbulos vermelhos em desenvolvimento para que possam amadurecer e transportar oxigênio. Mas, na presença de metástases ósseas, o tumor atrai esses macrófagos para o seu lado usando moléculas sinalizadoras e, em seguida, desvia o ferro deles dos glóbulos vermelhos. Além disso, a interrupção vai além da perda de ferro. Kang e Han descobriram que os macrófagos explorados pelo tumor também não conseguem sustentar a etapa final de maturação dos glóbulos vermelhos — a expulsão de seus núcleos —, retardando ainda mais o desenvolvimento dos glóbulos vermelhos e agravando a anemia.

Isso priva a medula óssea do ferro necessário para a produção saudável de glóbulos vermelhos e os mantém presos em seu estado imaturo, deixando os pacientes anêmicos. "As células tumorais sequestram esses macrófagos para o suprimento de ferro, reduzindo a disponibilidade de ferro para os eritroblastos, prejudicando a eritropoiese e contribuindo para a anemia", relatou a equipe. Ao mesmo tempo, as células cancerosas utilizam o ferro roubado para seu próprio uso. Elas se adaptam imitando os próprios glóbulos vermelhos. Sob a orientação de um fator de transcrição de células sanguíneas chamado GATA1, as células tumorais começam a produzir hemoglobina, a mesma proteína transportadora de oxigênio que preenche os glóbulos vermelhos.

Pesquisadores sabem há muito tempo que os pacientes frequentemente apresentam anemia quando o câncer metastatiza para os ossos, mas nunca ficou claro o porquê. Agora, uma equipe de pesquisadores de Princeton descobriu exatamente o que acontece em nível celular; nesta imagem da medula óssea humana, as células cancerígenas (marcadas em rosa) comandam células especializadas na reciclagem de ferro (marcadas em azul), privando os glóbulos vermelhos de ferro e apoiando o crescimento do tumor. Na medula óssea saudável, os macrófagos que reciclam o ferro estariam agrupados ao redor dos glóbulos vermelhos, mas nesta medula cancerosa, eles estão agrupados ao redor de um tumor. [Yujiao Han, Zhan Xu e Yibin Kang]

Esse "mimetismo dos glóbulos vermelhos" permite que o tumor prospere no ambiente

pobre em oxigênio do osso, protegendo as células cancerígenas do estresse e ajudando-as a sobreviver. "As células tumorais adotam características semelhantes às dos eritroblastos em resposta à hipóxia, facilitando uma adaptação posterior", observaram os cientistas. Em suma, o tumor cria um ciclo vicioso: ele coopta o sistema de reciclagem de ferro do osso para se alimentar, ao mesmo tempo em que sabota a capacidade do corpo de produzir novos glóbulos vermelhos.

“É essencialmente um lobo se disfarçando de ovelha ao comer alimentos semelhantes aos das ovelhas, e isso as ajuda a sobreviver melhor no ambiente”, disse Kang, que também é diretor associado do Instituto de Câncer Rutgers de Nova Jersey.

Embora o estudo atual tenha se concentrado no câncer de mama metastático, os resultados foram estendidos a outros tipos importantes de câncer e têm implicações abrangentes. Os pesquisadores, além disso, identificaram macrófagos com características semelhantes de transporte de ferro em metástases ósseas humanas e demonstraram que a expressão elevada de HBB se correlaciona com o aumento do risco de metástase óssea. "Notavelmente, características semelhantes do metabolismo do ferro foram observadas em um subconjunto de macrófagos em metástases ósseas humanas em vários tipos de câncer", escreveram.

Pesquisadores sabem há muito tempo que os pacientes frequentemente apresentam anemia quando o câncer metastatiza para os ossos, mas nunca ficou claro o porquê. Agora, uma equipe de pesquisadores de Princeton descobriu exatamente o que acontece em nível celular; nesta imagem da medula óssea humana, as células cancerígenas (marcadas em vermelho) comandam células especializadas na reciclagem de ferro (marcadas em verde e rosa), privando os glóbulos vermelhos de ferro e apoiando o crescimento do tumor. Na medula óssea saudável, os macrófagos que reciclam o ferro estariam agrupados ao redor dos glóbulos vermelhos, mas nesta medula cancerosa, eles estão agrupados ao redor de um tumor. [Yujiao Han, Zhan Xu e Yibin Kang]

Ao revelar como os tumores manipulam seu entorno, o trabalho abre novos caminhos para terapias projetadas não apenas para retardar ou interromper a metástase óssea, mas também para aliviar a anemia debilitante que frequentemente a acompanha. "Compreender os mecanismos que impulsionam a anemia associada ao câncer e desenvolver tratamentos direcionados são cruciais para melhorar a qualidade de vida e a sobrevida", afirmaram os autores. "Nossa pesquisa sugere que impedir o redirecionamento causado pelo tumor ou restaurar a função dos macrófagos da EBI pode oferecer uma estratégia terapêutica eficaz para aliviar a anemia e inibir a progressão tumoral na metástase óssea."

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